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뇌에 생긴 독성 타우 단백질, 에너지 대사도 방해한다

송고시간2022-01-24 17:36

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타우 단백질(tau protein)은 아밀로이드 베타 단백질과 함께 알츠하이머병의 주요 원인 물질로 꼽힌다.

독성을 띤 타우 단백질이 뇌 조직에 쌓이면 알츠하이머병이 오는 것으로 알려져 있다.

타우 단백질이 어떤 경로를 거쳐 이런 문제를 일으키는지를 미국 웨일 코넬 의대 과학자들이 처음 밝혀냈다.

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타우 유전자 변이→미토콘드리아 단백질 상호작용 축소→에너지 생성 감소

뉴런 연접부 단백질 상호작용, 독성 타우 확산 경로 '의심'

미국 웨일 코넬 의대 연구진, 저널 '셀'에 논문

뉴런에 침적한 타우 단백질
뉴런에 침적한 타우 단백질

[미국 인디애나대 제공. 재판매 및 DB 금지]

(서울=연합뉴스) 한기천 기자 = 타우 단백질(tau protein)은 아밀로이드 베타 단백질과 함께 알츠하이머병의 주요 원인 물질로 꼽힌다.

독성을 띤 타우 단백질이 뇌 조직에 쌓이면 알츠하이머병이 오는 것으로 알려져 있다.

타우 단백질은 다른 신경 퇴행 질환과도 관련이 있는 것으로 보인다.

실제로 타우 단백질 유전자에 돌연변이가 생기면 전측두엽 치매(frontotemporal dementia)) 같은 신경 퇴행 질환이 생긴다.

타우 단백질이 어떤 경로를 거쳐 이런 문제를 일으키는지를 미국 웨일 코넬 의대 과학자들이 처음 밝혀냈다.

타우 단백질이 뇌 신경세포(뉴런)의 다른 단백질과 제대로 상호작용하지 못하는 게 시작이었다.

예컨대 타우 단백질 유전자의 돌연변이로 뉴런 내 미토콘드리아 단백질과의 상호작용이 줄어들면 에너지 공급을 저해했다. 뇌는 인체에서 에너지를 가장 많이 쓰는 기관이다.

타우 단백질은 또 뉴런 시냅스(연접부)의 단백질과도 상호작용하는 것으로 나타났다.

이 발견은 독성 타우 단백질이 뇌에 어떻게 퍼지는지 이해하는 데 중요한 실마리가 될 거로 기대된다.

간리(Li Gan) 신경학 교수팀이 수행한 이 연구 결과는 지난 20일 저널 '셀(Cell)'에 논문으로 실렸다.

오래전부터 타우 단백질은 여러 가지 유형의 신경 퇴행 질환에 관여하는 것으로 여겨졌다.

타우 단백질은 다양한 신경 기능에 관여하는 뉴런 내 단백질과 상호작용한다. 타우의 이런 작용은 정상 뉴런이든 병든 뉴런이든 비슷하게 관찰된다.

하지만 이런 상호작용이 어떻게 일어나는지는 구체적으로 알지 못했다.

아밀로이드 베타 플라크(녹색)를 공격하는 소교세포(적색)
아밀로이드 베타 플라크(녹색)를 공격하는 소교세포(적색)

[미국 어바인 캘리포니아대 제공. 재판매 및 DB 금지]

간 교수팀은 이 의문을 풀기 위해 새로운 접근을 시도했다.

타우 단백질이 뇌 신경세포의 다른 단백질과 어떻게 상호작용하는지 포괄적으로 분석한 것이다.

이렇게 해서 '타우 상호작용체'(Tau interactome)라는 이름의 아틀라스(atlas)가 완성됐다.

논문의 수석저자를 맡은 간 교수는 "대체로 타우 단백질은 신경 퇴행의 중심에 있다"라면서 "타우 단백질이 어떻게 독성과 인지 저하를 유발하는지 이해하면 새로운 치매 치료법 개발로 이어질 수 있다"라고 말했다.

'타우 상호작용체' 아틀라스를 만드는 덴 정량 단백체학(quantitative proteomic) 등 여러 가지 첨단 기술이 동원됐다.

연구팀은 배아의 삼배엽 중 어떤 세포로도 분화하는 능력을 갖춘 '유도 다능성 줄기세포'에서 두 가지 유형의 뉴런을 배양했다.

하나는 정상적인 타우 유전자를 가진 것이고, 다른 하나는 전측두엽 치매를 일으키는 돌연변이 타우 유전자를 가진 것이었다.

그런 다음 AP-MS라는 질량 분광 기술로 단백질 상호작용을 분석해 타우 단백질의 행동이 어떻게 다른지 비교했다.

신경 작용이 타우 상호작용체에 어떤 변화를 일으키는지 포착하는 덴 첨단 APEX(아스코르브산 과산화효소 조작) 기술이 활용됐다.

특히 시냅스 내로 분비되는 단백질과 타우 단백질이 상호작용한다는 건 전혀 예상치 못한 발견이었다.

신경 퇴행 질환을 일으키는 타우 단백질이 이런 상호작용을 통해 뇌의 한 영역에서 다른 영역으로 확산할 수 있다는 걸 시사했다.

이 발견은 또 뇌의 뉴런 무리가 한꺼번에 흥분했다가 한꺼번에 사멸하는 현상을 설명하는 데도 도움이 된다고 과학자들은 말한다.

뉴런의 미토콘드리아 내에 존재하는 여러 유형의 단백질과 강하게 상호작용한다는 것도 놀라운 발견이었다.

뇌의 에너지 대사 이상이 신경 퇴행과 연관돼 있음을 시사하는 연구 결과는 적지 않게 나왔다. 하지만 여기에 어떤 메커니즘이 관여하는지는 잘 알지 못했다.

그런데 이번 연구에서 해답을 찾았다.

질환을 유발하는 돌연변이가 타우 단백질 유전자에 생기면, 타우 단백질과 미토콘드리아 단백질의 상호작용이 위축되고 미토콘드리아의 기능 이상으로 이어진다는 게 확인됐다.

실제로 알츠하이머병 환자는 타우 단백질과 상호작용하는 뉴런 단백질 수치가 낮았고 여기엔 미토콘드리아 단백질도 포함됐다.

또 증상이 가장 심한 알츠하이머병 환자는 타우 상호작용 단백질 수치도 가장 낮았다.

뇌 오르가노이드
뇌 오르가노이드

인간의 배아줄기세포에서 배양한 뇌 오르가노이드(미니 장기·조직).
신경줄기세포(녹색)와 전구세포(적색), 신경세포(백색) 등이 섞여 있다.
이런 뇌 오르가노이드는 인간 뇌의 초기 발달 과정을 연구하는 데 많이 쓰인다.
[스위스 취리히대 Daniel Gonzalez-Bohorquez 제공. 재판매 및
DB 금지]

간 교수팀의 다음 연구 목표는 명확하다.

타우 단백질과 미토콘드리아 단백질의 상호작용을 늘려 뇌의 에너지 대사를 강화하면 타우 단백질의 질병 유발 효과를 억제할 수 있는지 확인하는 것이다.

독성 타우 단백질이 시냅스를 통해 뇌 전체로 퍼질 때 어떤 세포 과정을 거치는지도 연구 과제로 잡혀 있다. 독성 타우의 확산을 저지하는 방법을 찾기 위해서다.

간 교수는 "이번에 완성된 타우 상호작용체 아틀라스는, 알츠하이머병이나 치매의 치료법과 생물지표를 찾아내는 데 유용한 로드맵을 제공할 것"이라고 강조했다.

cheon@yna.co.kr

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